Desperados III est un jeu d'infiltration tactique hardcore et narratif se déroulant dans un univers Wild West impitoyable. Dans ce prologue très attendu du fameux Desperados: Wanted Dead or Alive, John Cooper s'alliera avec Kate, une fiancée en cavale, Doc McCoy, un étrange tueur à gages, Hector, un gigantesque trappeur et Isabelle, une femme mystérieuse venant de la Nouvelle-Orléans. En quête de rédemption, Cooper et son équipe parcourront des villes de campagne, des marais et des rivières, ...