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5 ans ont passé depuis que Carl Johnson a préféré échapper à l'enfer de la vie à Los Santos, San Andreas... Une ville ravagée par la guerre des gangs, la drogue et la corruption, une ville où les stars de cinéma et les millionnaires font de leur mieux pour éviter les dealers, qui pourtant les fournissent amplement, et les nombreux gangsters. Nous sommes désormais au début des années 90, et Carl doit rentrer. Sa mère a été assassinée, sa famille va droit dans le mur et tous ses potes d'enfance déconnent à bloc. Alors qu'il regagne le quartier, deux flics pourris le piègent et lui collent un meurtre sur le dos. CJ est alors contraint de sillonner l'état de San Andreas en tous sens pour sauver sa famille et prendre le contrôle des rues.